Há muitos "por acaso"…

Como todos sabemos, o açúcar é doce, assim como a receita anual de US$ 30 bilhões da indústria de adoçantes artificiais.

Quatro bilhões de anos de evolução dotaram nossos cérebros de um mecanismo simples e direto para garantir que ocasionalmente obtivemos um reabastecimento de energia para que possamos continuar a buscar alimentos por mais um pouco de tempo, e é claro que estamos ignorando completamente as instruções e gastando bilhões em combustível falso que não funciona. na verdade não concede nenhuma energia. Um caso clássico do Problema do Alinhamento Humano.

Se vamos quebrar nosso condicionamento de qualquer maneira, por onde começamos? Como você cria um novo adoçante artificial? Tenho me perguntado sobre isso, porque não é óbvio para mim como você descobriria o que é doce e o que não é.

Veja a sacarose e o aspartame lado a lado:

Não consigo imaginar alguém olhando para essas duas moléculas e pensando “certamente elas têm o mesmo gosto”. A maioria dos adoçantes foi descoberta no século 20, antes que a triagem de alto rendimento estivesse disponível. Então, como eles procederam?

Vejamos as histórias de origem dessas moléculas.

O aspartame foi descoberto acidentalmente por um químico que pesquisava um tópico completamente não relacionado. Em algum momento, ele lambeu o dedo para pegar um pedaço de papel e percebeu um forte sabor adocicado.

O ciclamato foi descoberto por um estudante de graduação que colocou o cigarro no banco, depois fumou novamente e percebeu que o cigarro era doce.

(Eu sei o que você está pensando. O tipo de cara que acende cigarros em um laboratório de química e os coloca no meio de compostos desconhecidos antes de levá-los à boca novamente, deve ter morrido jovem de uma morte interessante. Eu verifiquei — ele passou a viver até a velhice de 87 anos.)

A sacarina foi descoberta por um pesquisador que comeu pão sem lavar as mãos e percebeu que o pão era doce.

O acessulfame K também foi descoberto por acaso por um químico que lambia os dedos, embora as lendas não especifiquem as circunstâncias exatas por trás da lambida dos dedos.

Há uma exceção: a sucralose foi, na verdade, fruto de um design racional e deliberado. Os pesquisadores raciocinaram que, se você fizer pequenas modificações na sacarose, poderá encontrar uma molécula que não é mais metabolizada, mas que ainda ativa os receptores de doçura. Então eles começaram a partir da fórmula da sacarose, depois fizeram modificações químicas cuidadosamente projetadas na estrutura até –

rsrsrs, estou brincando:

Enquanto pesquisava novos usos da sacarose e seus derivados sintéticos, Phadnis foi instruído a “testar” um composto de açúcar clorado. De acordo com um relato anedótico, Phadnis pensou que Hough lhe pediu para “provar”, então ele o provou e descobriu que o composto era excepcionalmente doce.

Portanto, é um fato mundial que praticamente todos os adoçantes sintéticos populares foram descobertos acidentalmente por químicos que comiam aleatoriamente seu tópico de pesquisa. [1]

Acho que isso é uma quantidade suspeitamente alta de acaso. Vejo duas opções:

Moléculas superdoces como o aspartame são comuns — existem muitas moléculas centenas de vezes mais doces que a sacarose, mas só conhecemos algumas que foram ingeridas por acidente,

Moléculas superdoces são muito raras, só que os químicos provam acidentalmente muitos produtos químicos. Departamentos inteiros de química experimentam rotineiramente todo o espaço de moléculas possíveis, mas não percebem, a menos que a molécula tenha um sabor forte.

Para se ter uma ideia da frequência com que os químicos experimentam os produtos químicos com os quais estão trabalhando, consideremos a frequência com que uma molécula tomada aleatoriamente terá um sabor doce. Isso equivale a perguntar: quão específicos são os nossos receptores de sabor doce?

Frutas mais fáceis de alcançar

Em primeiro lugar, por que temos receptores de doces?

Pensei que ansiamos tanto por açúcares devido ao seu conteúdo energético — se comermos plantas que contêm muitos açúcares, podemos decompô-los em glicose e utilizá-la para o metabolismo. Este artigo de 1989 destrói esta visão: por exemplo, a doçura de uma molécula de açúcar não é um bom indicador do seu conteúdo energético:

E as frutas que têm melhor sabor tendem a ser as menos nutritivas! Além disso, antes da seleção pelos humanos , a maioria das plantas no ambiente ancestral mal continha açúcares suficientes para atingir o limiar de detecção de doçura. Esta revisão aborda os verdadeiros motivos pelos quais gostamos de açúcar, mas percebo que ainda estou confuso.

De qualquer forma, o consenso parece ser que a doçura nos leva a comer as plantas boas, enquanto o amargor nos afasta das plantas ruins. Conseqüentemente, muitos carnívoros obrigatórios (incluindo o seu gato ) possuem um receptor de doce não funcional, o que os torna indiferentes às plantas e frutas. Insetívoros como tatus e ouriços também não parecem gostar tanto de açúcar.

Nessa imagem, eu esperaria que os receptores doces fossem bastante específicos. Por exemplo, em mamíferos, conhecemos apenas um tipo de receptor, um dímero das proteínas T1R2 e T1R3 . [2] Enquanto isso, temos dezenas de receptores de amargor diferentes (que os acadêmicos compilaram no banco de dados BitterDB ). Suponho que isso reflita o fato de que a doçura faz com que você seja atraído por uma gama restrita de produtos químicos (açúcares), enquanto o amargor mantém você longe de uma ampla variedade de substâncias tóxicas nojentas.

Portanto, não é surpreendente que alguns dos nossos melhores adoçantes comerciais de baixas calorias não se pareçam com nada que ocorre na natureza. Se os adoçantes de baixas calorias fossem comuns na natureza, as nossas papilas gustativas provavelmente teriam sofrido mutação para se tornarem insensíveis a eles.

Há um caso documentado de que isso aconteceu: uma planta africana, Pentadipandra brazzeana , contém um peptídeo chamado brazzeína que é 1.500 vezes mais doce que a sacarose. Presumivelmente, isto é para enganar os gorilas locais para que comam os frutos e joguem as sementes em novos territórios excitantes, sem gastar demasiada energia em açúcares. Mas uma análise genética descobriu que os gorilas ocidentais têm algumas mutações nos seus receptores gustativos que impedem a ligação da brazzeína, e agora os macacos comem todos os tipos de frutas, mas nunca P. brazzeana .

(Boa ideia de história para um livro infantil: Um dia, todos na Vila Gorila comeram a deliciosa Fruta Nova, exceto o gorila mal-humorado e esquisito da vila. Então todos morreram de fome e só sobrou o mutante para repovoar o mundo. A moral do história? “Tenha genética superior ou morra.” )

(Existem alguns outros adoçantes de baixa caloria que ocorrem naturalmente , mas são incomuns e não está claro por que existem. Meu favorito é a taumatina , uma proteína envolvida no sistema imunológico de uma planta, que por acaso é 100.000 vezes mais mais potente que a sacarose. Pelo que sei, ninguém sabe por quê .)

No geral, isto ilustra o facto de que não é comum que os nossos receptores doces sejam activados por pequenas moléculas sem calorias, e os químicos devem ter comido muitas coisas estranhas para encontrar os adoçantes sintéticos que usamos actualmente.

É quando as coisas ficam fora de controle.

As grandes máquinas de degustação farmacêutica

Ouça-me: há cerca de 4.000 ensaios clínicos em todo o mundo a cada ano. A degustação é uma parte importante do desenvolvimento de medicamentos — na verdade, pode determinar como o comprimido deve ser revestido ou se deve ser usada uma cápsula. Portanto, vários milhares de novos compostos devem ser experimentados pelos participantes dos ensaios clínicos todos os anos .

Por que não descobrimos nenhum novo adoçante artificial desta forma? Quais são as chances de que os 5 adoçantes sintéticos mais usados ​​venham de químicos que ingerem acidentalmente seus trabalhos em andamento, e nenhum dos grupos de pessoas que degustam milhares de moléculas o tempo todo em ambientes controlados?

Vamos fazer um cálculo aproximado.

Existem mais de 19.000 medicamentos prescritos aprovados pela FDA no mercado, 40% dos quais são administrados por via oral .

Cerca de metade dos ensaios clínicos de Fase III falham , e isso se deve à falta de eficácia em 60% das vezes.

Assim, podemos estimar que o número de medicamentos orais inactivos/não tóxicos que foram experimentados por pessoas em ensaios de Fase III é superior a 4.000.

Quantos eram doces? Procurei em mecanismos de busca de ensaios clínicos e não consegui encontrar nenhum relato de sabor doce forte (o único resultado foi sacarato de dextroanfetamina, que basicamente contém sacarose). E, claro, nenhum destes 4.000 produtos químicos acabou sendo comercializado como adoçantes artificiais.

Enquanto isso, químicos violadores de regras encontraram acidentalmente as cinco moléculas comerciais mencionadas acima. Portanto, os químicos devem ter provado pelo menos 20 mil moléculas para encontrar todas as cinco, e isso contando apenas as que foram realmente comercializadas. Isso é bastante impressionante.

Eu ouço suas objeções

E se as empresas farmacêuticas tiverem medo de usar um medicamento potencial como aditivo culinário?
A estimativa acima conta apenas medicamentos que foram considerados ineficazes, mas talvez ainda tivessem alguma atividade, pelo menos teórica, e isso não parece seguro. No entanto, aconteceu no passado que um medicamento desenvolvido para algo acabou reaproveitado para algo totalmente diferente. Um caso famoso é o do minoxidil, que foi desenvolvido para tratar úlceras, mas acabou sendo usado para prevenir queda de cabelo . Então isso não parece ser uma barreira enorme.

E se as pessoas já tiverem adoçantes totalmente otimizados e não houver mercado para novos?
Nossos adoçantes atuais não são ruins — pelo menos não estamos usando chumbo puro como na Roma Antiga — mas também não são perfeitos. Primeiro, todos os adoçantes que conheço têm gosto ruim. Em segundo lugar, há (levemente) suspeita de que o aspartame cause câncer. Terceiro, as pessoas estão à procura de novos adoçantes: não faltam estudos que utilizem rastreio in-silico ou aprendizagem automática para os encontrar.

E se os participantes não denunciarem quando descobrirem que uma droga é deliciosa?
Os ensaios clínicos são geralmente muito minuciosos quando se trata de relatar efeitos colaterais — lembra-se do cara no ensaio da vacina Moderna que foi atingido por um raio e tiveram que relatar isso como um efeito adverso grave ? Mas, tudo bem, talvez as pessoas não relatem algo tão benigno como um sabor doce.

Nesse caso, aqui está algo que eles não podem esconder: uma viagem psicodélica .

Alta probabilidade

Assim como o aspartame, o LSD foi descoberto por um químico que o ingeriu acidentalmente . O LSD se liga aos receptores de serotonina, que também são alvo de classes altamente lucrativas de antidepressivos, antieméticos e medicamentos anti-enxaqueca. Então você pode imaginar o enorme número de análogos da serotonina que a indústria farmacêutica forneceu aos participantes dos ensaios clínicos. Mas, a menos que estejam escondendo coisas de nós, nenhum desses testes resultou em tropeços nos participantes. A partir disso, concluo que as moléculas psicodélicas do nível do LSD devem ser extremamente raras.

Só para ter certeza, verifiquei o banco de dados de efeitos colaterais do FDA — ele não tem um termo de pesquisa “paredes estão respirando”, mas tem “alucinações visuais”. A maioria dos resultados são medicamentos psiquiátricos enfadonhos como o zolpidem ou a bupropiona, com potencial recreativo limitado. Quer dizer, sim, há um relato de caso de uma criança de 5 anos que viu helicópteros em seu quarto depois de tomar antibióticos, mas não acho que isso tenha muito valor nas ruas.

Enquanto isso, o Psychonaut Wiki lista um zilhão de compostos psicodélicos com nomes legais como LSM-775 (eles até têm um que cheira a cartas de Pokémon — uma droga tomada apenas pelas crianças realmente legais ). Este é o resultado de extensos testes sistemáticos realizados pela comunidade de pesquisa sobre maconheiros, principalmente pela família Shulgin .

O problema é o seguinte: entre os muitos análogos próximos do LSD, a maioria é menos potente que o LSD original. Será que Albert Hofmann atingiu a variante mais poderosa do LSD na primeira tentativa, apenas por acaso?

Mais provavelmente, os químicos também devem ter esgotado uma parte substancial de todas as moléculas possíveis no espaço de configuração em torno do LSD. Gerações de químicos devem ter ingerido rotineiramente todos os tipos de substâncias psicodélicas suaves, sentido uma leve comunhão com o Universo, tido um encontro suave com Deus e continuado com suas pesquisas sem contar a ninguém. O LSD era o único forte o suficiente para ser notado.

Se somarmos a história do LSD à história dos adoçantes artificiais, conclui-se que os investigadores químicos estão constantemente a provar tudo o que tocam, e acreditarei nisso até que alguém me dê uma explicação melhor. Se você é químico, explique-se.